Details of a Researcher - Furukawa, Yoshiaki

Furukawa, Yoshiaki

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Affiliation: Faculty of Science and Technology, Department of Chemistry ( Yagami )

Position: Professor

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Paper Count: 71 Citation Count: 3855 h-index: 29

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Career 【 Display / hide 】

2001.04

-

2002.03

京都大学大学院, 工学研究科分子工学専攻, 日本学術振興会特別研究員 (DC2)
2002.04

-

2003.03

Northwestern University, Department of Chemistry, 日本学術振興会特別研究員 (PD)
2003.04

-

2005.03

Northwestern University, Department of Chemistry, 日本学術振興会海外特別研究員
2005.04

-

2005.05

Northwestern University, Department of Chemistry, Postdoctoral Researcher
2005.06

-

2007.03

RIKEN, 脳科学総合研究センター構造神経病理研究チーム, 研究員

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Academic Background 【 Display / hide 】

1993.04

-

1997.03

Kyoto University, Faculty of Engineering, School of Industrial Chemistry
1997.04

-

1999.03

京都大学大学院, 工学研究科, 分子工学専攻修士課程
1999.04

-

2002.03

京都大学大学院, 工学研究科, 分子工学専攻博士後期課程

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Academic Degrees 【 Display / hide 】

Ph.D. (Engineering), Kyoto University, Coursework, 2002.03

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Research Areas 【 Display / hide 】

Life Science / Functional biochemistry
Life Science / Functional biochemistry
Life Science / Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry
Life Science / Pathophysiologic neuroscience

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Research Keywords 【 Display / hide 】

SOD1
必須微量元素
生体内亜鉛イオン
生体内銅イオン
Neurodegenerative disease

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Papers 【 Display / hide 】

Structural analysis of Cu/Zn-superoxide dismutase linked to neurodegenerative disease by antibody-guided cryo-EM

Shino Y., Muraki N., Kobatake Y., Kamishina H., Kosuge H., Nakakido M., Tsumoto K., Furukawa Y.

Protein Science 35 ( 6 ) 2026.06

Research paper (scientific journal), Joint Work, Corresponding author, Accepted, ISSN 09618368

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Accumulation of misfolded proteins is a hallmark of many neurodegenerative diseases. To characterize such misfolded species in vivo, conformation-specific antibodies are widely used; however, limited knowledge of antibody–epitope interactions often hampers mechanistic insight. To address this, we determined the cryo-electron microscopy structure of the complex between a monoclonal antibody, 19A9, and Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1), a protein associated with canine degenerative myelopathy (DM), which is related to human amyotrophic lateral sclerosis. Biochemical analyses confirmed that 19A9 specifically recognizes monomeric SOD1, and the structure revealed binding near the interface normally used for homodimerization in native SOD1, with steric hindrance preventing interaction when the protein is in its homodimeric form. Immunofluorescence staining of spinal cord sections revealed that 19A9 stained a subset of motoneurons in DM-affected dogs, but not in asymptomatic controls. Structural characterization of the 19A9-monomeric SOD1 complex enabled us to propose that SOD1 monomers can arise in vivo under pathological conditions.
- Access to Document (DOI)
Oxidative denaturation of Cu/Zn-superoxide dismutase associated with neurodegenerative diseases.

Moeno Yoshida, Norifumi Muraki, Michiko Tajiri, Kowit Hengphasatporn, Kaori Sue, Takehiro Kubo, Satoko Akashi, Yasuteru Shigeta, Taiho Kambe, Yoshiaki Furukawa

Protein science : a publication of the Protein Society 34 ( 11 ) e70339 2025.11

Research paper (scientific journal), Joint Work, Corresponding author, Accepted, ISSN 09618368

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Misfolding of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) is a well-established pathological feature of familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). While amino acid substitutions in mutant SOD1 destabilize its structure and promote misfolding, oxidation has also been implicated in the pathological alterations of wild-type SOD1, particularly in neurodegenerative diseases including sporadic ALS. However, the impact of oxidation on SOD1 folding remains to be fully elucidated. Here, we demonstrate that Cys111 is primarily oxidized to sulfonic acid upon exposure of apo-SOD1 to hydrogen peroxide, as confirmed by the quantitation of thiol groups and mass spectrometry. Molecular dynamics simulations showed that sulfonylation of Cys111 disrupts the dimer interface and promotes monomerization. This monomeric form then facilitates the subsequent oxidation of buried Cys6, leading to structural disruption, as evidenced by circular dichroism spectroscopy and loss of thiol groups. SOD1 denaturation triggered by Cys111 oxidation became evident when zinc binding was impaired due to pathological mutations and/or under zinc-deficient conditions. Given that increased oxidative stress is frequently associated with many neurodegenerative diseases, modulating Cys111 oxidation may offer a potential strategy for maintaining SOD1 structural stability and preventing its pathological misfolding.
- Access to Document (DOI)
Cu/Zn-superoxide dismutase naturally fused with a β-propeller lactonase in Deinococcus radiodurans.

Yoshiaki Furukawa, Masamichi Megata, Atsuko Shintani, Kaori Sue, Tomohiro Morohoshi, Masato Akutsu, Norifumi Muraki

The Journal of biological chemistry 301 ( 8 ) 110499 - 110499 2025.08

Research paper (scientific journal), Joint Work, Lead author, Corresponding author, Accepted, ISSN 00219258

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Cu/Zn-superoxide dismutase (Cu/Zn-SOD) is an antioxidant enzyme widely present across species; however, the structural diversity and physiological roles of Cu/Zn-SOD are yet to be fully uncovered. Here, we show a unique type of Cu/Zn-SOD from Deinococcus radiodurans (DrSOD) with an additional β-propeller domain. Our structural analysis on DrSOD revealed a typical bacterial Cu/Zn-SOD domain, binding both a copper and zinc ion, alongside a six-bladed β-propeller domain coordinating a calcium ion. DrSOD was indeed expressed in D. radiodurans, but its deletion did not lead to any noticeable changes in resistance to DNA-damaging stresses, a characteristic trait of D. radiodurans. Despite this, the Cu/Zn-SOD domain retained superoxide dismutase activity, and the β-propeller domain was found to exhibit a lactonase activity specifically for hydrolyzing 2-coumaranone. Taken together, while the precise physiological role of DrSOD needs to be further investigated, our findings here reveal a unique multi-functional enzyme architecture, expanding the known structural diversity of Cu/Zn-SODs.
- Access to Document (DOI)
Metal-Responsive Up-Regulation of Bifunctional Disulfides for Suppressing Protein Misfolding and Promoting Oxidative Folding.

Keita Mori, Tsubura Kuramochi, Motonori Matsusaki, Yuki Hashiguchi, Masaki Okumura, Tomohide Saio, Yoshiaki Furukawa, Kenta Arai, Takahiro Muraoka

Angewandte Chemie (International ed. in English) 64 ( 36 ) e202502187 2025

Research paper (scientific journal), Joint Work, Accepted, ISSN 14337851

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The stress-responsive up-regulation process is a sophisticated biological response to maintain cellular homeostasis. In intracellular anti-oxidant systems, the expression level of oxidoreductases is up-regulated under oxidative stress, mitigating oxidative damage on biomolecules and enhancing protein folding capacity. Herein, inspired by the biological system, we developed a synthetic folding promotor whose reactivity is up-regulated under stress conditions. We conjugated two metal-binding 1,4,7,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) ligands and a redox-active disulfide to obtain cyclam-SS, whose reactivity can be enhanced under metal-induced stress. Metal coordination increased the redox potential of cyclam-SS, activating it as an oxidant. While CuII ions severely hampered the oxidative folding of substrate polypeptides, cyclam-SS exhibited bifunctional folding-promoting properties, i) suppressing CuII-mediated misfolding and aggregation, and ii) harnessing CuII to enhance oxidative folding. Cyclam-SS was also useful for disulfide-bond formation to promote oxidative folding of pharmaceutical and pathological proteins, as demonstrated with proinsulin and superoxide dismutase 1 (SOD1). Furthermore, cyclam-SS protected cultured cells from copper-induced stress. Thus, we demonstrated the induction of the stress-responsive up-regulation process by a bifunctional folding promotor controlling the folding status of biologically important proteins under metal-induced stress. The strategy of "stress-responsive up-regulation" could aid the development of novel synthetic materials for treating intracellular stress and related disorders.
- Access to Document (DOI)
Disulfide-mediated oligomerization of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase associated with canine degenerative myelopathy.

Yuki Shino, Norifumi Muraki, Yui Kobatake, Hiroaki Kamishina, Ryuichi Kato, Yoshiaki Furukawa

Protein science : a publication of the Protein Society 33 ( 12 ) e5210 2024.12

Research paper (scientific journal), Joint Work, Corresponding author, Accepted, ISSN 09618368

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A homozygous E40K mutation in the gene coding canine Cu/Zn-superoxide dismutase (cSOD1) causes degenerative myelopathy (DM) in dogs. A pathological hallmark of DM with the cSOD1 mutation is the aggregation of mutant cSOD1 proteins in neurons. The amino acid substitution E40K disrupts a salt bridge between Glu40 and Lys91 and is considered to destabilize the native state of cSOD1; however, the mechanism by which mutant cSOD1 aggregates remains unclear. Here, we show that mutant cSOD1 losing a copper and zinc ion forms oligomers crosslinked via disulfide bonds. The E40K substitution was found to result in the increased solvent exposure of the Cys7 side chain, which then attacked the disulfide bond (Cys57-Cys146) in cSOD1 to form disulfide-linked oligomers. We also successfully prevented the Cys7 exposure and thus the oligomerization of mutant cSOD1 by a fragment antibody that specifically recognizes the region around the mutation site. The fragment antibody covered the β-plug region, reinforcing the interactions compromised by the E40K substitution and thus contributing to the maintenance of the structural integrity of the β-barrel core of cSOD1. Taken together, we propose that the Cys7 exposure in cSOD1 upon the salt bridge disruption plays a central role in the aggregation mechanism of DM-associated mutant cSOD1.
- Access to Document (DOI)

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Papers, etc., Registered in KOARA 【 Display / hide 】

Detection of misfolded Cu/Zn-superoxide dismutase proteins with Caenorhabditis elegans

Furukawa, Yoshiaki

科学研究費補助金研究成果報告書 2021
Understanding a mechanism regulating intracellular dynamics of metal ions

Furukawa, Yoshiaki

科学研究費補助金研究成果報告書 2019
研究するということ

Furukawa, Yoshiaki

新版窮理図解 (慶應義塾大学理工学部) ( 24 ) 2017.02
Pursuit of research

Furukawa, Yoshiaki

New Kyurizukai (Faculty of Science and Technology, Keio University) ( 24 ) 2017.02
A new pathomechanism regulating neurodegenerative diseases by seeding reaction

Furukawa, Yoshiaki

学事振興資金研究成果実績報告書 (慶應義塾大学) 2017

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Reviews, Commentaries, etc. 【 Display / hide 】

システイン残基の酸化に伴うSOD1のミスフォールディングと筋萎縮性側索硬化症

吉田萌乃, 明石知子, 田尻道子, 村木則文, 古川良明

Fundamental Toxicological Sciences (Web) 10 ( Supplement ) 2023

ISSN 2189-115X
神経変性疾患に見られる酸化的環境下でのSOD1タンパク質の構造異常化メカニズム

吉田萌乃, 村木則文, 秋山修志, 古川良明

日本蛋白質科学会年会プログラム・要旨集 23rd (CD-ROM) 2023
変性性脊髄症における変異型SOD1の凝集メカニズム

篠宥毅, 小畠結, 神志那弘明, 加藤龍一, 村木則文, 古川良明

Fundamental Toxicological Sciences (Web) 10 ( Supplement ) 2023

ISSN 2189-115X
フラグメント抗体を利用した変性性脊髄症関連タンパク質SOD1の構造解析

篠宥毅, 小畠結, 神志那弘明, 村木則文, 古川良明

日本蛋白質科学会年会プログラム・要旨集 23rd (CD-ROM) 2023
FUS suppresses RAN translation and neurodegeneration as an RNA chaperone in C9orf72-linked ALS/FTD

FUJINO Yuzo, FUJINO Yuzo, UEYAMA Morio, UEYAMA Morio, UEYAMA Morio, ISHIGURO Taro, ISHIGURO Taro, OZAWA Daisaku, OZAWA Daisaku, ITO Hayato, MURATA Asako, TOKUDA Eiichi, FURUKAWA Yoshiaki, MIZUNO Toshiki, MOCHIZUKI Hideki, MIZUSAWA Hidehiro, WADA Keiji, ISHIKAWA Kinya, ONODERA Osamu, NAKATANI Kazuhiko, TAGUCHI Hideki, NAGAI Yoshitaka, NAGAI Yoshitaka, NAGAI Yoshitaka

日本神経学会学術大会プログラム・抄録集 64th 2023

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Presentations 【 Display / hide 】

神経変性疾患の病態形成に関わるタンパク質の構造変化

古川良明

分子研レターズ,

2016.09
Clinical and neuropathological study of an autopsied case of familial ALS with SOD1 mutation with very long survival

Yo-ichi Takei, Kenya Oguchi, Takaaki Miyahira, Akiyo Hineo, Akinori Nakamura, Shinji Ohara, and Yoshiaki Furukawa

[International presentation] The 68th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (Vancouver, Canada) ,

2016.04
,
Poster presentation
銅・亜鉛スーパーオキサイドディスムターゼの金属イオン結合状態を識別できる新規抗体の開発と筋萎縮性側索硬化症の病理解明への応用

徳田　栄一、森崎　祐太、三澤　日出巳、渡邊　征爾、山中　宏二、古川　良明

[Domestic presentation] 日本薬学会第136年会 (神奈川県・横浜市) ,

2016.03
,
Oral presentation (general)
タンパク質の熱変性を通じて理解する神経変性疾患の発症メカニズム

安齋　樹、向山　厚、秋山　修志、古川　良明

[Domestic presentation] 日本化学会第96春季年会 (京都府・京田辺市) ,

2016.03
,
Oral presentation (general)
細胞内銅イオン輸送を可能にする銅シャペロンのドメイン構造

福岡　真実、長野　功、古川　良明

[Domestic presentation] 日本化学会第96春季年会 (京都府・京田辺市) ,

2016.03
,
Oral presentation (general)

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Research Projects of Competitive Funds, etc. 【 Display / hide 】

超硫黄化による銅シャペロン保護メカニズムの解明

2024.04

-

2026.03

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 学術変革領域研究(A), Principal investigator
神経変性疾患の早期診断を指向した構造異常型タンパク質の極微量検出

2022.06

-

2025.03

MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, 挑戦的研究（萌芽）, Principal investigator

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変異型の銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）は、遺伝性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症原因として考えられており、運動ニューロン内に変異型SOD1が凝集して封入体を形成していることが知られている。アミノ酸置換による変異型SOD1の凝集メカニズムとして、ホモ二量体として存在するSOD1の単量体化が引き金となって凝集し、運動ニューロンに毒性を発揮しているのではないかという提案がある。しかし、SOD1ホモ二量体の解離定数は非常に小さく、単量体化するのはごく一部であることから、その検出が極めて困難であった。そこで、京都府立大学の田中俊一准教授と協力し、単量体SOD1に特異的に結合する人工タンパク質（モノボディー）を開発した。本課題で開発したモノボディーMb(S4)は、正常なSOD1ホモ二量体とは結合せず、単量体化したSOD1のみと結合する高い選択性を持っている点が大きな特徴である。一方で、開発したモノボディーと単量体型SOD1との親和性は低く、プルダウン法などの手法によって単量体型SOD1の検出を行うことはできなかったものの、クロスリンク試薬を活用することで、モノボディー・単量体型SOD1の複合体を検出することができた。実際、変異型SOD1を発現させた培養細胞や出芽酵母・大腸菌から、単量体SOD1を検出することにも成功した。以上より、親和性に課題が残っているものの、単量体型SOD1のみを特異的に認識することができる分子の開発に成功した。
加齢に伴うタンパク質の構造・機能変化とその病理学的役割の解明

2022.04

-

2026.03

MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, 基盤研究(B), Principal investigator

　View Summary

変異型の銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）は家族性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因タンパク質であり、運動ニューロンにおいて凝集し封入体を形成することが知られている。SOD1の凝集メカニズムについては多くの研究がなされているものの、いまだに解明がなされていない。本課題では、ALSが加齢性疾患の一つであり酸化ストレスの亢進が報告されていることに着目し、酸化的環境におけるSOD1の構造変化を明らかにすることで、ALSにおけるSOD1凝集の病理学的役割について理解することを目的としている。実際、ALS患者の脳脊髄液に含まれるSOD1は、タンパク質表面に露出しているCys111の側鎖が酸化されていることを報告してきた。そこで本年度には、SOD1に過酸化水素を添加することによって、Cys111の酸化を試験管内で再現することを試み、Cys111の酸化がSOD1の構造に及ぼす影響について検討を進めた。まず、高濃度の過酸化水素を添加することによって、Cys111の側鎖がスルフェン酸・スルホン酸に酸化されることを質量分析によって明らかにした。また、Cys111の側鎖がスルフェン酸に酸化されたSOD1を模倣したC111D変異型SOD1を作製し、熱安定性や亜鉛イオンとの結合親和性について評価した。特に、C111D変異によってSOD1の熱安定性が若干ではあるが低下することがわかったものの、生理的温度においてタンパク質のミスフォールディングが引き起こされるほどの安定性低下ではなかった。しかし、過酸化水素で酸化したSOD1は疎水性度が増大しており、変性していることが示唆されたことから、酸化によるSOD1の変性メカニズムについてさらに検討を進めている。
Detection of misfolded Cu/Zn-superoxide dismutase proteins with Caenorhabditis elegans

2020.07

-

2022.03

MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Furukawa Yoshiaki, Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), Principal investigator

　View Summary

Misfolding of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) proteins is a pathological hallmark of a neurodegenerative disease, familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS). Here, we describe a unique method to detect misfolded SOD1 by using a nematode, Caenorhabditis elegans. A mutant SOD1 protein is known to misfold into either amyloid-like, insoluble aggregates or disulfide-crosslinked, soluble oligomers in vitro. When those misfolded SOD1 proteins in vitro were administered to the worms, we observed adverse effects of the oligomers but not the aggregates on C. elegans such as shortened lifespan, decreased motility, and deteriorated defecation. While a mechanism behind the trapping of worms with the oligomers remains obscure, this study reveals that C. elegans has potential to detect misfolded proteins even in a sub-micromolar concentration.
生命金属動態を制御するシャペロン分子ネットワークの解明

2019.06

-

2024.03

MEXT,JSPS, Grant-in-Aid for Scientific Research, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas, Principal investigator

　View Summary

本研究では、銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1, SodC）の成熟化過程に着目し、生体内における生命金属動態制御の理解と、その破綻がもたらす疾患発症機序の解明を目標としている。その実現に向けて本年度は、バクテリアSodCによる銅イオン獲得のメカニズムとヒトSOD1への銅・亜鉛イオンの結合メカニズムの解明に取り組んだ。まず、SodCによる銅イオン獲得のメカニズムについては、SOD1/SodCに保存された分子内ジスルフィド結合に関わるシステイン残基が、銅イオンや亜鉛イオンの獲得に重要な役割を果たしうることを明らかにできた。また、ヒトSOD1への銅・亜鉛イオン結合プロセスにおいては、分子内ジスルフィド結合が形成していると、銅・亜鉛イオンの結合サイトに金属イオンがランダムに結合してしまうことがわかった。特に、銅イオン結合サイトへの亜鉛イオンの結合を防ぐためには、ジスルフィド結合が切断されている必要があった。以上より、SOD1やSodCへの金属イオン結合は、ジスルフィド結合に形成するシステイン残基によって制御されていることがわかった。これらの成果は、２報の原著論文として報告するとともに、６件の招待講演として発表を行った。