競争的研究費の研究課題 - 宮　冬樹

百寿者大規模集団を用いた血中体細胞変異とゲノム関連解析からの長寿関連因子探索研究

2024年04月

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2027年03月

科学研究費助成事業, 宮 冬樹, 基盤研究(C), 補助金,  研究代表者

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血液中ではクローン性造血（CHIP）と呼ばれる特定の遺伝子の体細胞変異が選択的に増殖しクローン化している場合がある。CHIP保有者はがんや心血管疾患のリスクが高いことが知られている。CHIPの保有率は年齢依存性に上昇し、70歳では10％を超える。
我々は百寿者（100歳以上）の全ゲノムシーケンスを進める過程で、超長寿者（110歳以上）では年齢依存的な予想よりもCHIP保有率が低いことを見出した。
本研究は、CHIPの発生抑制と極端な長寿との間に関係があるとの仮説に基づき、約530名の百寿者について、80歳までの日本人（約7800人）とCHIPやゲノムの比較解析を行い、長寿関連因子の同定を目指す。

深層学習モデルで解き明かす発達性てんかん性脳症と脳形成異常の遺伝素因と画像診断

2024年04月

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2027年03月

科学研究費助成事業, 加藤 光広, 山口 敦子, 宮 冬樹, 基盤研究(C), 未設定

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脳形成異常とてんかん性脳症で全エクソーム解析を行い、多数の原因遺伝子を明らかにしたが、全ゲノム解析でも約40%は原因が分からず、新たな発想による解析法の開発が必要である。人工知能(AI)の深層学習モデルによる解析が急速に進歩しており、希少疾患でありながら多数の検体と画像の集積がある優位性を生かして、AIによる遺伝子解析とMRI画像解析を連携させた解析を行う。モザイクもしくは反復配列の挿入が隠れた原因と仮説を立て、AIによる変異検出と検証、AI画像診断による原因遺伝子予測法の開発を行う。

人工知能(AI)とRNA-Seqの融合による遺伝性小児神経疾患の新たな病因解明

2020年04月

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2024年03月

科学研究費助成事業, 加藤 光広, 宮 冬樹, 中村 和幸, 基盤研究(C), 未設定

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小児期発症の希少難治性神経疾患で全エクソーム解析を行い、世界に先駆けて多数の原因遺伝子を明らかにしてきたが、全ゲノム解析でも原因同定率は60%程度であり、新たな解析方法の開発が求められている。私たちは予備実験で人工知能(AI)技術を用い従来の解析手法では予測不可能なスプライス変異を同定し、AI技術の有用性とスプライス変異の重要性を認識した。本研究では、AIの他に脳組織の代替としての毛根を用いたRNAシークエンス、反復配列と中サイズの欠失・重複の同定のためのロングリードシークエンスなどにより、従来法では解明されない小児期発症の神経疾患の遺伝要因を明らかにすることを目的とする。
小児期発症の希少難治性神経疾患は遺伝性が高い。しかし、全ゲノム解析でも原因同定率は60%程度であり、新たな解析方法の開発が求められている。人工知能(AI)技術を用いたスプライス部位の予測アルゴリズムSpliceAIを用いて、従来のスプライス部位予測アルゴリズムでは検出できていなかった変異を検出した。株化リンパ球を用いた同変異の発現実験を行い、正常とは異なる長さの転写産物を認め、スプライス異常を確認した。発端者と家族計488検体のエクソームデータを、SpliceAIで解析し、7例で疾患原因と考えられるスプライス異常が予測される変異を同定した。新たな病因解明におけるAIの有用性を確認した。
子どもの神経、特にてんかんや発達に影響する脳の稀な遺伝性疾患の原因として、それまで解析が進んでいなかったスプライス異常に着目した。人工知能(AI)を用いたスプライス部位の予測アルゴリズムSpliceAIを用いてそれまで同定されなかったスプライス異常をきたす数多くの病因変異を同定した。AIを用いることで、疾患原因としての遺伝子変異同定率を改善し、原因不明例を減少させることができた。

脳オルガノイドを用いた巨脳症発症メカニズムの解明

2020年04月

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2024年03月

日本学術振興会（科研費）, 基盤研究(B) , 補助金,  研究分担者

人工知能 (AI) とRNA-Seqの融合による遺伝性小児神経疾患の新たな病態解明

2020年04月

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2023年03月

日本学術振興会（科研費）, 基盤研究(C) , 補助金,  研究分担者

神経・筋相互作用を標的とした運動神経疾患の病態解明と治療開発

2020年04月

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2023年03月

日本医療研究開発機構（AMED）,  疾患特異的iPS細胞の利活用促進・難病研究加速プログラム, 受託研究,  研究分担者

小児視覚聴覚二重障害の分子遺伝学的研究

2018年04月

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2020年03月

日本医療研究開発機構（AMED）, 難治性疾患実用化研究事業, 受託研究,  研究分担者

網膜色素変性症に対する遺伝子特異的治療実現を目的とした、集約的遺伝解析とゲノム編集技術による病態解明

2017年04月

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2020年03月

日本医療研究開発機構（AMED）, 難治性疾患実用化研究事業, 受託研究,  研究分担者

真に個別患者の診療に役立ち領域横断的に高い拡張性を有する変異・多型情報データベースの創成

2016年04月

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2021年03月

日本医療研究開発機構（AMED）, 臨床ゲノム情報統合データベース整備事業, 受託研究,  研究分担者

エクソーム解析における疾患原因変異同定率の低迷を打破するための多面的アプローチ

2016年04月

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2019年03月

日本学術振興会（科研費）, 基盤研究(C) , 補助金,  研究代表者

不完全なリプログラミングとゲノム不安定性を指標としたヒトiPS細胞の品質評価

2015年04月

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2018年03月

愛知医科大学, 岡田 洋平、岡野 栄之, 宮 冬樹, 池田 栄二, 安田 宗義, 基盤研究(B), 未設定

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iPS細胞は、ES細胞と同様に個体を構成する様々な体細胞へと分化できるため、再生医療やヒト疾患のin vitroのモデルとして期待されてきた。しかし、分化異常や造腫瘍性が問題になることがあり、「真に良質なヒトiPS細胞」選択のための評価法が求められてきた。本研究では、不完全なリプログラミングとゲノム不安定性により引き起こされるヒトiPS細胞株間の造腫瘍性（グリオーマ産生能）の違いに着目してリプログラミング抵抗性遺伝子群「Score Card」を同定し、ヒトiPS細胞の品質評価への応用を検討した。

ノンコーディングＲＮＡによるヒトES細胞の神経分化制御機構の解析

2013年04月

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2017年03月

慶應義塾大学, 岡田 洋平、宮 冬樹, 挑戦的萌芽研究, 未設定

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ヒトES細胞・iPS細胞から神経幹細胞へと分化誘導する過程においてゲノムワイドな転写産物解析を行い、神経分化と共に発現が上昇するノンコーディングRNAと考えられる転写産物を同定した。また、約1週間でヒトES細胞、iPS細胞の神経分化が可能な迅速神経分化誘導法を開発した。この方法を用いて、同定した転写産物について、siRNAを用いたノックダウンスクリーニングによる機能解析を進めている。

ヒトグリオーマ幹細胞の生存・増殖・未分化性維持に関わるニッチの解明

2012年04月

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2015年03月

独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター), 金村 米博、正札 智子, 岡野 栄之, 岡田 洋平, 角田 達彦, 宮 冬樹, 末水 洋志, 中村 雅登, 基盤研究(C), 未設定

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ヒトグリオーマ幹細胞（GSC）の生存・増殖・未分化性維持に関わるニッチ解明を目指し、GSC樹立、細胞特性および分子遺伝学的特性解析を実施した。56検体の腫瘍組織から長期培養可能腫瘍細胞凝集塊（LC-TS）を11株樹立成功した。腫瘍組織型（grade4、再発・2次性腫瘍）、遺伝学的特性（野生型IDH1/2、TP53、TERTプロモーター変異、MGMTプロモーター低メチル化、抗原X陽性）とLC-TS樹立効率との関連性を明らかにし、in vivo腫瘍形成能が異なるLC-TSが存在し、複数の遺伝子発現差異が関与することを明らかにした。これらはGSCの特性解明に通じる成果であると結論づけられた。

Ａｕｄｉｔｏｒｙ　Ｎｅｕｒｏｐｐａｔｈｙの新規原因遺伝子の解明

2012年04月

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2015年03月

独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 松永 達雄、宮 冬樹, 務台 英樹, 工藤 純, 鈴木 直大, 清水 厚志, 基盤研究(B), 未設定

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Auditory Neuropathy (AN)は著しく言語聴取力が低い新しい難聴の病態である。本研究ではANの新たな遺伝的原因の解明を目的とした。まず36例のAN症例でサンガー法による検討をして、25例でOTOF遺伝子に11種類の新規変異を同定し、1例でGJB2遺伝子に既知変異を同定した。OTOF遺伝子変異が1アレルの4例では全ゲノムSNP解析と定量的PCR解析で大欠失を同定しなかった。上記解析で変異を同定しなかった10例では、エクソーム解析で新規AN候補遺伝子を3種類(PNPLA3、RYR3、TACC2)同定し、1家系ではOPA1に新生突然変異の可能性が高い新規変異を同定した。

蝸牛および蝸牛神経の低形成に関する分子遺伝学的研究

2012年04月

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2014年03月

独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 松永 達雄、清水 厚志, 宮 冬樹, 務台 英樹, 工藤 純, 鈴木 直大, 挑戦的萌芽研究, 未設定

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蝸牛低形成および付随する蝸牛神経低形成は治療困難な奇形であるが、大部分は原因不明である。我々は、本症の遺伝的原因を同定することを目的として次世代シークエンサーを用いたエクソーム遺伝子解析を行い、2種の新規難聴原因候補を同定することに成功した。候補遺伝子Xは蝸牛神経で高発現し、突起伸長との機能関連が考えられた。もう一つの候補遺伝子Yと内耳発生との関連は動物実験で報告されているが、疾患原因候補として同定されたのは初である。本成果は蝸牛神経低形成発症の分子機序に対する理解を深め、より正確な難聴遺伝子診断法や遺伝子標的療法の開発へとつながることが期待される。

Auditory Neuroppathy の新規原因遺伝子の解明

2012年04月

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2015年03月

日本学術振興会（科研費）, 基盤研究(B) , 補助金,  研究分担者

Auditory Neuroppathyの新規原因遺伝子の解明

2012年04月

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2015年03月

日本学術振興会（科研費）, 基盤研究(B), 補助金,  研究分担者

エピジェネティック制御機構を利用した進行性／加齢性難聴治療法の検討

2012年04月

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2014年03月

日本学術振興会（科研費）, 基盤研究(C) , 補助金,  研究分担者

蝸牛および蝸牛神経の低形成に関する分子遺伝学的研究

2012年04月

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2014年03月

日本学術振興会（科研費）, 挑戦的萌芽研究, 補助金,  研究分担者

エピジェネティック制御機構を利用した進行性／加齢性難聴治療法の検討

2012年04月

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2014年03月

補助金,  研究分担者