Details of a Researcher - Uchihara, Yuki

Uchihara, Yuki

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Affiliation: Faculty of Pharmacy, Department of Pharmacy （Shiba-Kyoritsu）

Position: Research Associate/Assistant Professor/Instructor

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Research Areas 【 Display / hide 】

Life Science / Molecular biology
Life Science / Cell biology
Life Science / Pharmaceutical hygiene and biochemistry
Life Science / Radiological sciences
Environmental Science/Agriculture Science / Radiation influence

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Research Keywords 【 Display / hide 】

DNA二本鎖切断修復
DNA修復
DNA損傷性免疫応答
NHEJ, HR, 53BP1
放射線生物学

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Papers 【 Display / hide 】

Regulation of DNA damage-induced HLA class I presentation

Yuki Uchihara, Atsushi Shibata

DNA Repair 132 103590 2023.12

Research paper (scientific journal), Lead author, Accepted
- Access to Document (DOI)
Calreticulin Upregulation in Cervical Cancer Tissues From Patients After 10 Gy Radiation Therapy

Kohei Okada, Hiro Sato, Takuya Kumazawa, Yasumasa Mori, Tiara Bunga Mayang Permata, Yuki Uchihara, Shin-ei Noda, Keiji Suzuki, Hayato Ikota, Hideaki Yokoo, Soehartati Gondhowiardjo, Takashi Nakano, Tatsuya Ohno, Atsushi Shibata

Advances in Radiation Oncology （Elsevier BV) 8 （ 3 ） 101159 - 101159 2023.05

Research paper (scientific journal), Accepted, ISSN 2452-1094
- Access to Document (DOI)
放射線照射により惹起されるHLAクラスI提示の分子機構

内原脩貴, 柴田淳史

放射線生物研究 57 （ 4 ） 265 - 284 2022.12

Research paper (scientific journal), Lead author, Accepted
DNA damage promotes HLA class I presentation by stimulating a pioneer round of translation-associated antigen production

Yuki Uchihara, Tiara Bunga Mayang Permata, Hiro Sato, Reika Kawabata-Iwakawa, Sayako Katada, Wenchao Gu, Sangeeta Kakoti, Motohiro Yamauchi, Reona Kato, Soehartati Gondhowiardjo, Naoki Hosen, Takaaki Yasuhara, Atsushi Shibata

Molecular Cell （Elsevier BV) 82 （ 14 ） 2557 - 2570.e7 2022.07

Research paper (scientific journal), Lead author, Accepted, ISSN 1097-2765

　View Summary

Antigen presentation by the human leukocyte antigen (HLA) on the cell surface is critical for the transduction of the immune signal toward cytotoxic T lymphocytes. DNA damage upregulates HLA class I presentation; however, the mechanism is unclear. Here, we show that DNA-damage-induced HLA (di-HLA) presentation requires an immunoproteasome, PSMB8/9/10, and antigen-transporter, TAP1/2, demonstrating that antigen production is essential. Furthermore, we show that di-HLA presentation requires ATR, AKT, mTORC1, and p70-S6K signaling. Notably, the depletion of CBP20, a factor initiating the pioneer round of translation (PRT) that precedes nonsense-mediated mRNA decay (NMD), abolishes di-HLA presentation, suggesting that di-antigen production requires PRT. RNA-seq analysis demonstrates that DNA damage reduces NMD transcripts in an ATR-dependent manner, consistent with the requirement for ATR in the initiation of PRT/NMD. Finally, bioinformatics analysis identifies that PRT-derived 9-mer peptides bind to HLA and are potentially immunogenic. Therefore, DNA damage signaling produces immunogenic antigens by utilizing the machinery of PRT/NMD.
- Access to Document (DOI)
RAP80 suppresses the vulnerability of R-loops during DNA double-strand break repair.

Takaaki Yasuhara, Reona Kato, Motohiro Yamauchi, Yuki Uchihara, Lee Zou, Kiyoshi Miyagawa, Atsushi Shibata

Cell reports 38 （ 5 ） 110335 - 110335 2022.02

Research paper (scientific journal), Accepted

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Single-stranded DNA (ssDNA) arising as an intermediate of cellular processes on DNA is a potential vulnerability of the genome unless it is appropriately protected. Recent evidence suggests that R-loops, consisting of ssDNA and DNA-RNA hybrids, can form in the proximity of DNA double-strand breaks (DSBs) within transcriptionally active regions. However, how the vulnerability of ssDNA in R-loops is overcome during DSB repair remains unclear. Here, we identify RAP80 as a factor suppressing the vulnerability of ssDNA in R-loops, chromosome translocations, and deletions during DSB repair. Mechanistically, RAP80 prevents unscheduled nucleolytic processing of ssDNA in R-loops by CtIP. This mechanism promotes efficient DSB repair via transcription-associated end joining dependent on BRCA1, Polθ, and LIG1/3. Thus, RAP80 suppresses the vulnerability of R-loops during DSB repair, thereby precluding genomic abnormalities in a critical component of the genome caused by deleterious R-loop processing.
- Access to Document (DOI)

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Papers, etc., Registered in KOARA 【 Display / hide 】

融合型チロシンキナーゼによる形質転換誘導の分子機構の解析および関連疾患に対する新規治療法の開発 (要約)

Uchihara, Yūki

（慶應義塾大学大学院薬学研究科) 2019
融合型チロシンキナーゼによる形質転換誘導の分子機構の解析および関連疾患に対する新規治療法の開発 (要旨)

Uchihara, Yūki

（慶應義塾大学大学院薬学研究科) 2019
融合型チロシンキナーゼによる形質転換誘導の分子機構の解析および関連疾患に対する新規治療法の開発 (審査報告)

Uchihara, Yūki

（慶應義塾大学大学院薬学研究科) 2019

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PARP阻害薬の感受性に影響を及ぼすクロマチンリモデリング因子ALC1

内原脩貴

ファルマシア (公益社団法人日本薬学会) 57 ( 10 ) 946 - 946 2021

ISSN 0014-8601

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ポリADPリボシル化酵素であるPARP1およびPARP2(Poly （ADP-ribose)polymerase: PARP）は，DNA一本鎖切断(DNA single strand break: SSB)修復の中枢を担う分子である．SSBを感知し損傷部位に結合したPARPは，自己やヒストン等のポリADPリボシル化を誘導し，DNA修復関連因子を集積させた後，損傷部位から解離する．酵素活性を阻害するPARP阻害薬は，SSB修復の抑制とPARPのDNAへの捕捉(PARP trapping)を誘導する．これらのPARP阻害薬の影響は，複製過程でDNA二本鎖切断に変換された後，相同組換え(homologous recombination: HR)により修復される(図1)．そのためPARP阻害薬は，HRが正常な細胞と比較してHRが欠損した細胞に対して強い細胞毒性を示す．現在では，オラパリブなどのPARP阻害薬がHRを欠損したがんの治療に使用されている．一方で，PARP阻害薬耐性の腫瘍も確認されており，PARP阻害薬の治療効果を高める方法が模索されている． 最近いくつかのグループにより，クロマチンリモデリング因子であるAmplified in liver cancer 1(ALC1)が，HR欠損がん細胞およびPARP阻害薬耐性がん細胞に対するPARP阻害薬の感受性を制御することが相次いで報告された．本稿では，Vermaらの論文について紹介する． なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである. 1) Bryant H. E. et al., Nature, 434, 913-917(2005). 2) Farmer H. et al., Nature, 434, 917-921(2005). 3) Verma P. et al., Nat. Cell Biol., 23, 160-171(2021). 4) Blessing C. et al., Mol. Cell, 80, 862-875(2020). 5) Hewitt G. et al., Mol. Cell, 81, 1-17(2021).
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貴事業の支援による研究時間の確保と研究者としての成長

内原脩貴

ファルマシア (公益社団法人日本薬学会) 57 ( 4 ) 312_1 - 312_1 2021

ISSN 0014-8601

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博士課程在学中は長井記念薬学研究奨励支援事業よりご支援いただき，心より感謝している．私が研究者，なかでもアカデミアを志し，博士課程への進学を決意したのは修士課程の頃だった．当時の私はうつ病に関する研究に従事しており，進学後は少し異なる領域に挑戦したいと考えていた．このような背景から，研究時間を十分に確保することは非常に重要であり，生活費等を稼ぐために時間を使うことを避けたいと考えていた時に出会ったのが貴事業である．幸運なことに採択いただき，慶應義塾大学薬学部の多胡めぐみ准教授(現・同大学教授)指導のもと，がんの発症機序や薬理学的研究に存分に取り組むことができた．博士課程における成果を論文としてまとめることができたのは，ひとえに貴事業のご支援の賜物だと思っている． 学位取得後は，がん治療時に細胞で生じる現象を詳細に理解するための研究を行いたいと考えた．現在は，群馬大学未来先端研究機構の柴田淳史准教授のもと，細胞レベルでDNA修復機構やDNA損傷に関連する免疫応答制御についての研究に従事している．これまでの経験から私が重要だと考えることは，時間への配慮と環境変化への適応である．その点を意識しつつ，今後も細胞レベルでの疾患や治療の根源的な理解を通じて，究極の生命システムである人間にとって最適な薬の創生に貢献できるよう精進したい．
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Research Projects of Competitive Funds, etc. 【 Display / hide 】

DNA損傷依存的な非典型的翻訳産物の同定とその生理的意義の解明

2023.04

-

2025.03

学術変革領域研究(A), Principal investigator
DNA損傷依存的な非典型的翻訳産物の同定とその生理的意義の解明

2023.04

-

2025.03

日本学術振興会科学研究費助成事業学術変革領域研究(A), Principal investigator
公益財団法人武田科学振興財団 2022年度医学系研究助成

2022

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2027

Principal investigator
公益財団法人上原記念生命科学財団 2022年度研究奨励金

2022

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2024.04

Principal investigator
公益財団法人持田記念医学薬学振興財団 2022年度研究助成金

2022

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2023.12

Principal investigator