Research Projects of Competitive Funds, etc. - Furugen, Ayako

トロホブラスト分化マーカーを指標とした薬剤による胎児毒性の新規評価法の開発

2023.11

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2024.06

横山臨床薬理研究助成基金, 令和5年度研究助成（一般研究助成）, Principal investigator

胎盤幹細胞由来syncytiotrophoblastを用いた薬物の胎盤通過性評価とメカニズムの解明

2023.08

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2025.03

日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 研究活動スタート支援, No Setting

女性におけるVitamin D 状態の評価と胎盤機能との関連性

2022.07

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2023.06

公益財団法人 三島海雲記念財団 2022年度 学術研究奨励金, Principal investigator

不眠に対するセルフメディケーションを見据えた睡眠薬の乳汁移行に関する研究

2022.06

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2023.03

公益財団法人 一般用医薬品セルフメディケーション振興財団 令和4年度(2022年) 調査・研究助成, Principal investigator

妊娠期酸化ストレス制御を指向した、抗酸化物質の胎盤移行および機能の多面的評価

2022.06

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2023.03

一般財団法人 旗影会, 2022 年度 旗影会研究助成, Principal investigator

胎盤幹細胞を用いたトランスポーター発現・機能評価と薬物通過性予測

2021.08

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2022.03

ノーステック財団 研究シーズ発掘補助金（札幌タレント補助金） 2021年, Principal investigator

母体の低栄養状態が母体-胎児間の葉酸動態に及ぼす影響

2020.10

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2021.09

公益財団法人 浦上食品・食文化振興財団, 令和２年度 研究助成, Principal investigator

胎盤移行性および胎盤機能を指標とした抗不安・睡眠薬のリスク評価

2020.04

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2023.03

日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), No Setting

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胎盤は、物質輸送、ホルモン分泌、分化能等の多彩な機能を有しており、胎児の発育・妊娠の維持に関与する。これら機能には、胎盤におけるtrophoblast細胞が重要な役割を担う。本研究は、抗不安・睡眠薬の移行性を明らかにするとともに、trophoblast機能への影響について多面的に評価することを目的とする。研究計画として、I 胎盤移行性の違いと規定因子の解析、Ⅱ 物質輸送能に及ぼす影響の評価、Ⅲ ホルモン分泌能・分化能に及ぼす影響の評価を行う。昨年度は、これら計画の評価系の構築を行い、本年度は、I・Ⅲの課題について検討を進めた。
ヒト胎盤細胞株 (BeWo細胞) におけるBenzodiazepine (BZ) 受容体作動薬の取り込み量は、lorazepam, ethyl loflazepate代謝物,clotiazepam, clonazepam, ethyl loflazepate, diazepam, nitrazepam, zolpidem, eszopiclone, triazolam, brotizolam, etizolam, estazolam, alprazolam, flunitrazepam, clobazamの順となり、薬剤により膜透過性は異なることが示唆された。また、新規のオレキシン受容体拮抗薬lemborexantについて、LC/MS/MSによる定量法の構築も行った。
また、ホルモン分泌能・分化能に対する影響を評価した。分化誘導試薬であるForskolinにより、各種分化マーカーやホルモン (Syncytin-1, 2, Connexin-43, hPL, β-hCG) の発現量の変化が確認された。BZのうちclobazamは、これら分化マーカー・ホルモンに対して影響を及ぼさないことが示された。その他の薬剤についても同様の検討を進めている。

ベンゾジアゼピン (BZ) 受容体作動薬の授乳期における医薬品情報の構築 ～乳汁移行性、関連因子、ならびに安全性の調査～

2020.04

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2021.03

日本医薬品情報学会, ２０２０（令和２）年度 日本医薬品情報学会・課題研究班, Principal investigator

妊娠期の適切な葉酸摂取に向けた 胎盤葉酸輸送担体の制御機構に関する研究

2019.06

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2020.03

公益財団法人 一般用医薬品セルフメディケーション振興財団, 平成31年度 調査・研究助成, Principal investigator

食品成分によるxCT機能調節作用を利用した妊娠期酸化ストレス制御効果の検証

2019.06

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2020.03

一般財団法人 旗影会, 2019年度 研究助成, Principal investigator

解熱鎮痛作用を持つOTC薬の 乳汁移行性の評価とメカニズムに関する研究

2018.06

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2019.03

公益財団法人 一般用医薬品セルフメディケーション振興財団, 平成30年度 調査・研究助成, Principal investigator

大豆由来成分が母体―胎児間の物質輸送に及ぼす影響の評価

2018.05

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2019.04

公益財団法人 タカノ農芸化学研究助成財団, 平成30年度研究助成, Principal investigator

Antiepileptic drug risk assessment and harm reduction strategy for fetal brain function: Focus on cross-placental substance exchange

2018.04

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2020.03

Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Early-Career Scientists, Furugen Ayako, Grant-in-Aid for Early-Career Scientists, No Setting

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This study investigated the effects of antiepileptic drugs on placental transporter expression and the mechanism of antiepileptic drug transport across the placenta. We investigated the in vivo effects of valproic acid (VPA), which presents several risks to the fetus, on the gene expression of 18 transporters in the placenta. Pregnant rats were orally administered 400 mg/kg/day of VPA for 4 days during mid- or late gestation. VPA administration altered the expression of several transporters in the rat placenta, which suggested differing sensitivity to VPA across gestational stages. We also investigated the factors involved in fetal exposure to lamotrigine (LTG), which is frequently prescribed for treating women with epilepsy. Our results using human placental cell lines indicated that a carrier inhibited by chloroquine, imipramine, quinidine, and verapamil was involved in the transport of LTG.

妊娠期における抗てんかん薬服用と胎盤への葉酸輸送との関連性

2017.04

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2018.03

公益財団法人 日本二分脊椎・水頭症研究振興財団, 平成28年度 研究助成, Principal investigator

胎盤トロホブラストの分化に伴うトランスポータ発現・機能変化の評価

2017

ノーステック財団, 研究シーズ発掘補助金（札幌タレント補助金）, Principal investigator

自閉症発症リスクに対する胎盤輸送担体の関与の解明

2017

公益財団法人 秋山記念生命科学振興財団, 2017年度研究助成 (奨励), Principal investigator

妊娠期における多価不飽和脂肪酸の摂取と胎盤輸送機能の関連

2016.07

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2017.06

公益財団法人 三島海雲記念財団, 学術研究奨励金, Principal investigator

Transport mechanism of antiepileptic drugs in the placenta and multidirectional approaches for risk reduction to the fetus

2016.04

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2018.03

Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B), FURUGEN Ayako, Grant-in-Aid for Young Scientists (B), No Setting

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The aim of the present study was to investigate the mechanism of antiepileptic drug transport across the placenta to reduce their risk to the fetus. The accumulated amounts of antiepileptic drugs in the placental cells were in the order, gabapentin > lamotrigine > levetiracetam > topiramate. We concluded that the influx of gabapentin, lamotrigine, and valproate into the placental cells was transporter-mediated. Furthermore, an experiment using transporter inhibitors and siRNAs indicated that L-type amino acid transporter 1 (LAT1) largely contributed to the transport of gabapentin into the placental cells.

妊娠期を通した新規抗てんかん薬の胎盤輸送に関する研究

2015

日本学術振興会, 科学研究費助成事業 奨励研究, 奨励研究, No Setting

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母体へ投与された薬物は胎盤を通過し胎児へ移行することから、薬物の胎盤輸送に関する情報は、胎児に及ぼすリスクを考える上で重要である。妊娠時も服用を継続する可能性のある薬剤の一つとして、抗てんかん薬がある。近年、ラモトリギン、レベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート等の新規の抗てんかん薬が本邦においても承認されている。本研究は、新規の抗てんかん薬(ラモトリギン、レベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート)の胎盤輸送に関して検討を行うことで、妊娠時における有効で安全な薬物療法の実施に貢献することを目的とした。
ヒト胎盤由来の細胞株(BeWo細胞・JEG-3細胞)を用いた検討により、ガバペンチンは他の薬剤と比較して両胎盤細胞に顕著に蓄積することが明らかとなった。また、ガバペンチンの細胞内への取り込みは濃度飽和性を示したことから、ガバペンチンの胎盤への取り込みに何らかの輸送担体が関与する可能性が示唆された。そこで、ガバペンチンの胎盤細胞への輸送に寄与する輸送担体を解明するため、種々の阻害剤やsiRNAによるノックダウンの影響を検討した。その結果、中性アミノ酸トランスポータ(L-type amino acid transporter, LAT)の阻害剤およびLAT1ノックダウンにより、ガバペンチン輸送は顕著に低下した。
以上、本研究の結果から、胎盤細胞へのガバペンチン輸送にはLAT1が寄与していることが示された。引き続き、他の抗てんかん薬の輸送機構に関しても検討を進めていく予定である。

ヒト満期胎盤由来ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌを用いた薬物胎盤通過性の評価

2014.04

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2015.03

日本学術振興会, 科学研究費助成事業 奨励研究, 奨励研究, No Setting

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本研究は、ヒト満期胎盤由来の初代培養細胞における薬物輸送機構を解析することで、妊娠時における有効で安全な薬物療法を実施するために有用な知見を得ることを目的とした。
はじめに、胎盤由来細胞における薬物の輸送機構解析の地盤を築いた。妊娠時に服用を継続する可能性のある薬剤の一つとして抗てんかん薬に着目し、新規の抗てんかん薬(ラモトリギン、レベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート)の液体クロマトグラフ-タンデム質量分析による定量法を構築した。構築した定量法を用いて、ヒト胎盤由来細胞株であるBeWo細胞における新規抗てんかん薬の輸送に関して検討を行った。その結果、BeWo細胞内における薬物蓄積は、ガバペンチン>ラモトリギン>レベチラセタム≈トピラマートの順に高いことが示された。ガバペンチンはその物理化学的性質上、細胞膜を通過しにくい分子であると考えられるが、顕著にBeWo細胞内へ蓄積することが示された。また、ガバペンチンの細胞内への取り込みは濃度飽和性を示したことから、ガバペンチンのBeWo細胞への取り込みに何らかの輸送系が関与する可能性が示唆された。今回構築した方法は、ヒト満期胎盤由来の初代培養細胞を用いた輸送実験へ応用することが可能と考えられる。今後は、詳細な輸送機構の解析および臨床における知見との関連性を考慮した検討が必要とされる。