Research Projects of Competitive Funds, etc. - Furugen, Ayako

Transport mechanism of antiepileptic drugs in the placenta and multidirectional approaches for risk reduction to the fetus

2016.04

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2018.03

Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B), FURUGEN Ayako, Grant-in-Aid for Young Scientists (B), No Setting

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The aim of the present study was to investigate the mechanism of antiepileptic drug transport across the placenta to reduce their risk to the fetus. The accumulated amounts of antiepileptic drugs in the placental cells were in the order, gabapentin > lamotrigine > levetiracetam > topiramate. We concluded that the influx of gabapentin, lamotrigine, and valproate into the placental cells was transporter-mediated. Furthermore, an experiment using transporter inhibitors and siRNAs indicated that L-type amino acid transporter 1 (LAT1) largely contributed to the transport of gabapentin into the placental cells.

妊娠期を通した新規抗てんかん薬の胎盤輸送に関する研究

2015

日本学術振興会, 科学研究費助成事業 奨励研究, 奨励研究, No Setting

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母体へ投与された薬物は胎盤を通過し胎児へ移行することから、薬物の胎盤輸送に関する情報は、胎児に及ぼすリスクを考える上で重要である。妊娠時も服用を継続する可能性のある薬剤の一つとして、抗てんかん薬がある。近年、ラモトリギン、レベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート等の新規の抗てんかん薬が本邦においても承認されている。本研究は、新規の抗てんかん薬(ラモトリギン、レベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート)の胎盤輸送に関して検討を行うことで、妊娠時における有効で安全な薬物療法の実施に貢献することを目的とした。
ヒト胎盤由来の細胞株(BeWo細胞・JEG-3細胞)を用いた検討により、ガバペンチンは他の薬剤と比較して両胎盤細胞に顕著に蓄積することが明らかとなった。また、ガバペンチンの細胞内への取り込みは濃度飽和性を示したことから、ガバペンチンの胎盤への取り込みに何らかの輸送担体が関与する可能性が示唆された。そこで、ガバペンチンの胎盤細胞への輸送に寄与する輸送担体を解明するため、種々の阻害剤やsiRNAによるノックダウンの影響を検討した。その結果、中性アミノ酸トランスポータ(L-type amino acid transporter, LAT)の阻害剤およびLAT1ノックダウンにより、ガバペンチン輸送は顕著に低下した。
以上、本研究の結果から、胎盤細胞へのガバペンチン輸送にはLAT1が寄与していることが示された。引き続き、他の抗てんかん薬の輸送機構に関しても検討を進めていく予定である。

ヒト満期胎盤由来ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌを用いた薬物胎盤通過性の評価

2014.04

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2015.03

日本学術振興会, 科学研究費助成事業 奨励研究, 奨励研究, No Setting

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本研究は、ヒト満期胎盤由来の初代培養細胞における薬物輸送機構を解析することで、妊娠時における有効で安全な薬物療法を実施するために有用な知見を得ることを目的とした。
はじめに、胎盤由来細胞における薬物の輸送機構解析の地盤を築いた。妊娠時に服用を継続する可能性のある薬剤の一つとして抗てんかん薬に着目し、新規の抗てんかん薬(ラモトリギン、レベチラセタム、ガバペンチン、トピラマート)の液体クロマトグラフ-タンデム質量分析による定量法を構築した。構築した定量法を用いて、ヒト胎盤由来細胞株であるBeWo細胞における新規抗てんかん薬の輸送に関して検討を行った。その結果、BeWo細胞内における薬物蓄積は、ガバペンチン>ラモトリギン>レベチラセタム≈トピラマートの順に高いことが示された。ガバペンチンはその物理化学的性質上、細胞膜を通過しにくい分子であると考えられるが、顕著にBeWo細胞内へ蓄積することが示された。また、ガバペンチンの細胞内への取り込みは濃度飽和性を示したことから、ガバペンチンのBeWo細胞への取り込みに何らかの輸送系が関与する可能性が示唆された。今回構築した方法は、ヒト満期胎盤由来の初代培養細胞を用いた輸送実験へ応用することが可能と考えられる。今後は、詳細な輸送機構の解析および臨床における知見との関連性を考慮した検討が必要とされる。